Nuestra investigación

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LncRNA y radiación en cánceres de pulmón

A nivel mundial, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer, tanto en hombres como en mujeres. Si bien la tasa promedio de supervivencia general a 5 años es de aproximadamente el 17.8%, las mujeres tienen una tasa de supervivencia general dos veces mayor que los hombres. Se ha demostrado que la desregulación de los RNAs largos no codificantes (lncRNAs) contribuye a la formación de cáncer y a la resistencia a la quimioterapia y la radioterapia.

Nuestro laboratorio descubrió un lncRNA altamente expresado en células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) después del tratamiento de radiación. Curiosamente, este lncRNA solo está presente en células masculinas porque se expresa desde el brazo largo del cromosoma Y. Llamamos a este lncRNA: RNA largo no codificante ligado al cromosoma Y inducido por radiación (lnc-RAINY). Este lncRNA (anteriormente conocido como RNA linc-SPRY3) proporciona sensibilidad a la radiación a las células de NSCLC al inducir senescencia. Además, la administración de Lnc-RAINY encapsulado en nanopartículas aprobadas por la FDA en un modelo animal de xenoinjerto derivado de pacientes con cáncer de pulmón (PDX) reduce drásticamente la progresión del tumor, demostrando potencial terapéutico.

Actualmente estamos investigando los mecanismos moleculares que utiliza lnc-RAINY para regular varios genes implicados en la resistencia a la radiación, así como desarrollando mejores estrategias de terapia genética para mejorar los resultados de los pacientes que padecen cáncer de pulmón.

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RNA no codificantes en cánceres relacionados con el VPH

Los virus del papiloma humano (VPH) son pequeños virus circulares de ADN de doble cadena, algunos de los cuales se transmiten sexualmente. Existen más de 200 tipos de VPH, divididos en VPH de bajo riesgo (asociados con el desarrollo de verrugas genitales y orales) y VPH de alto riesgo (involucrados en el desarrollo de cánceres anogenitales, como el cáncer de cuello uterino y el cáncer oral).

Los microRNAs (miRNAs) son pequeños RNAs no codificantes que regulan alrededor del 60% de los genes codificantes de proteínas. Los miRNAs actúan como reguladores negativos de la expresión génica y se ha demostrado que los cambios en la expresión de miRNAs están asociados con la mayoría de los cánceres humanos (¡El Premio Nobel de Medicina del 2024 fue otorgado al Dr. Victor Ambros y al Dr. Gary Ruvkun por el descubrimiento de los miRNAs!) . El Dr. Martínez ha sido uno de los pioneros en el estudio de los RNA no codificantes en los cánceres relacionados con el VPH. Publicó el primer estudio que muestra que un miRNA específico conocido como miR-218 es reprimido por la proteína oncogénica E6 del VPH tipo 16 de alto riesgo (VPH-16) en las células de cáncer de cuello uterino. La represión de miR-218 por el VPH aumenta la expresión del gen de la subunidad beta 3 de la laminina (LAMB3), una subunidad de un receptor importante que el VPH utiliza para infectar las células epiteliales (Martínez I, et al . 2008 Oncogene).

Los RNAs largos no codificantes (lncRNAs) son una clase de ncRNAs con más de 200 nucleótidos que no se traducen a proteínas. Regulan una amplia variedad de procesos celulares mediante diversos mecanismos, como la interacción con ADN, RNA y proteínas. El laboratorio de Martínez publicó cómo un lncRNA conocido como FAM83H-AS1 es sobreexpresado por la proteína viral E6 del VPH-16, lo que induce la migración celular en carcinomas de células escamosas de cuello uterino y de cabeza y cuello (HNSCC) y reduce la supervivencia general en pacientes con cáncer de cuello uterino (Barr JA, et al ., 2019 Scientific Reports).

Nuestra investigación actual se centra en un tipo diferente de RNA no codificante, conocido como RNA circulares (circRNAs). Los circRNAs son RNAs no codificantes de cadena simple de bucle cerrado con funciones celulares específicas. La mayoría de los circRNAs se originan por retrosplicing de RNA premensajeros (pre mRNA), conocidos como circRNA canónicos, y también pueden formarse a partir de intrones derivados de lazos, circRNA subexónicos, círculos intrónicos, etc. (circRNA no canónicos). Nuestro grupo estudia la importancia de los circRNAs en los cánceres relacionados con el VPH. También estudiamos los glicoRNAs recientemente descubiertos y su importancia en los cánceres relacionados con el VPH.

Biogénesis de microRNAs en infecciones por SARS-CoV-2

La pandemia de COVID-19, causada por el coronavirus SARS-CoV-2, ha afectado a millones de personas en todo el mundo y es directamente responsable de más de un millón de muertes solo en Estados Unidos. Además, cinco de los siete coronavirus humanos conocidos se han descubierto en las últimas dos décadas, lo que sugiere que es necesario comprender mejor los mecanismos patogénicos de los coronavirus a nivel molecular, no solo para la pandemia de SARS-CoV-2, sino también para futuras pandemias virales. Los microRNAs desempeñan un papel importante en la regulación de los genes del huésped y virales, incluidas las vías antivirales. Descubrimos que la enzima procesadora de microRNAs llamada Drosha, también conocida como una proteína antiviral no canónica independiente del interferón, se fragmenta en una isoforma más pequeña después de la infección por SARS-CoV-2. Este cambio modifica la localización celular de Drosha. En conjunto, estas observaciones no solo dilucidan un aspecto novedoso de la función antiviral de Drosha, sino que también amplían nuestra comprensión de las interacciones huésped-patógeno del SARS-CoV-2.